Многоликая крапивница

Хроническая крапивница – это повторяющиеся в течение 6 и более недель эпизоды уртикарных элементов и/или ангиоотеков

Основные данные эпидемиологии

Встречаемость, продолжительность, этиология, коморбидности
Хроническую крапивницу подразделяют на спонтанную (ХСК) и индуцируемую (ХИК)
Встречаемость ХСК составляет 0.02–2.7% популяции, ХИК – 0.05–1.5%. Этиология ХСК зачастую идиопатична, но может носит вторичный характер (аутоиммунный, инфекционный, онкологический, ревматологический). ХСК часто сопровождают аутоиммунные заболевания щитовидной железы, выступая фактором риска. Механизмы, реализуемые патогенезе ХИК в настоящий момент окончательно не выяснены, однако доказано, что запускают их специфические триггеры, обусловливая подразделение ХИК на подтипы: холодовая, тепловая, солнечная, вибрационная, замедленная от давления, холинергическая, аквагенная, контактная и симптоматический дермографизм. В структуре всех ХИК наиболее значимое место занимает симптоматический дермографизм, достигая 1/3 всех случаев, за ним следуют холодовая и холинергическая крапивницы.
Заболеваемость хронической крапивницей – прерогатива женского пола, исключение составляет лишь холинергическая крапивница, встречаясь чаще у мужчин. Средний возраст дебюта ХСК обычно составляет 30–50 лет, несколько раньше у больных ХИК – 20–30 лет (для холинергической крапивницы – 10–30 лет, замедленной от давления – около 40 лет).
Ключевым моментом патогенеза всех форм хронической крапивницы выступает активация тучных клеток с последующим высвобождением провоспалительных медиаторов (гистамина, серотонина, фактора активации тромбоцитов и других цитокинов), опосредующим развитие клинических симптомов. Продолжительность ХСК согласно большинству исследований составляет 1–4 года, в то время как у ХИК менее благоприятный прогноз длительности заболевания. Так, наступление спонтанной ремиссии в течение 5 лет при основных типах ХИК (дермографической, холодовой и холинергической крапивнице) отмечают лишь у 1/3 пациентов. Для холодовой и холинергической форм описаны случаи персистенции симптомов более 20 лет.
Для ХСК триггеры многообразны и неспецифичны, например, стрессовые ситуации, прием НПВС или гистаминолибераторов в пищевых продуктах. В случае ХИК, напротив, провоцирующие факторы специфичны для каждого типа, к примеру для холодовой крапивницы – экспозиция холода, дермографической – штриховое раздражение кожи и т д.
В качестве коморбидных патологий ХСК наиболее часто сопровождают аутоиммунные заболевания и психоэмоциональные расстройства, ХИК – зачастую аллергические заболевания (аллергический риноконъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма).
Важным аспектом выступает частая коморбидность ХСК и ХИК, а также разных типов ХИК у одного пациента одновременно. Замедленная крапивница от давления редко бывает изолированной, более чем в 36% наблюдается при ХСК.

Клинические особенности

Рис. 1. Замедленная от давления крапивница
Рис. 2. Холинергическая крапивница
Рис. 3. Симптоматический дермографизм

Клинически все виды крапивницы проявляются уртикарными элементами и/или ангиоотеками. У большинства пациентов наблюдают волдыри, для которых характерны субъективные ощущения в виде зуда или жжения кожи. Примерно у 1/3 пациентов могут возникать ангиоотеки век, губ, ушных раковин, а также кистей, стоп и других участков кожного покрова, сопровождающиеся ощущением распирания. Примерно у 6% пациентов ХСК будет проявлять себя изолированными ангиоотеками без высыпаний.

Уртикарные элементы при всех типах крапивницы должны регрессировать в течение 24 ч бесследно, ангиоотеки – в течение 72 ч. Исключение составляет замедленная от давления крапивница, при которой волдыри могут сохраняться до 72 ч.

Для некоторых типов ХИК характерны некоторые патогномоничные особенности, например:

  • крупный размер волдырей, до нескольких десятков сантиметров в диаметре, возникающие в местах повышенного давления на кожу элементами одежды/сумкой/длительным статичным положением тела (рис. 1)
  • мелкоточечные (1–3 мм в диаметре) уртикарии, возникающие на фоне повышенного потоотделения вследствие физической нагрузки/эмоционального стресса/пребывания на жаре при холинергической крапивнице (рис. 2)
  • линейная форма волдырей при дермографической крапивнице после расчесывания/механического раздражения кожи.

Диагностические подходы

Лабораторные

Лабораторные аспекты включают исследование клинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, основных биохимических показателей (АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТ, фракций билирубина), уровня С-реактивного белка, IgE, IgG антител к тиреопероксидазе, исключение инфекций (в т ч Helicobacter pylori ) и гельминтозов.
В вопросе дифференциальной диагностики могут оказаться полезными исследование компонентов комплемента С4, С1q, С1 (особенно, если ХСК проявляется изолированными ангиоотеками), а также определение определение антинуклеарных антител к Sm-антигену и ДНК для исключения аутоиммунного процесса. В зависимости от конкретной клинической ситуации может потребоваться различное обследование в рамках верификации диагноза и дифференциального поиска.

Инструментальные

ХСК – клинический диагноз, не требующий проведения инструментального обследования. Однако ряд исследований рекомендует проведение теста с аутологичной сывороткой (ASST), свидетельствующего о присутствии аутоантител IgG, направленных

против высокоаффинного IgE-рецептора или IgE и выступающего прогностическим маркером ответа на терапию. При сомнении в истинной уртикарной природе кожного процесса показано проведение биопсии кожного лоскута с последующим гистологическим изучением клеточного состава и происходящих патологических процессов.

Диагностические подходы ХИК в первую очередь основаны на проведении провокационного тестирования для подтверждения взаимосвязи между воздействием специфического триггера и возникновением симптомов. Тесты отличаются в зависимости от типа ХИК:

  • Дермографическую крапивницу диагностируют штриховым раздражением кожи шпателем. Положительным результатом будет линейный волдырь в месте проведения. Существует специализированный инструмент — Фрик-тест, который имеет 4 зубца и, благодаря этому, позволяет оценить степень тяжести крапивницы.
  • Для подтверждения диагноза холодовой крапивницы используют тест с кубиком льда в пластиковом кейсе или полиэтилене (чтобы исключить наличие аквагенной крапивницы). Тест считают положительным, если на коже в месте 5-минутного контакта со льдом возникает волдырь. Известно, что более быстрый положительный результат теста (30 сек – 3 мин) свидетельствует о более высоком риске анафилаксии. Существует специализированный прибор TempTest, однако в РФ не зарегистрирован.
  • Для диагностики холинергической крапивницы используют тест с физической нагрузкой (с использованием велоэргометра/тредмила), постепенно увеличивая показатели пульса на 3 удара каждую 1 мин в процессе тестирования, или горячую ванну с температурой воды 42С. При положительном результате наблюдаются мелкоточечные высыпания и зуд кожи. Необходим контроль показателей гемодинамики по завершению тестирования.
  • Для тестирования при подозрении на солнечную крапивницу используют солнечные имитаторы с фильтрами (УФ-А, УФ-В) или монохроматорами (УФ-А, УФ-В, видимый свет)
  • Для подтверждения тепловой крапивницы используют тест с пробиркой, наполненной горячей водой. При положительном результате в месте контакта возникает волдырь.
  • Вибрационную крапивницу тестируют с помощью вихревого вибратора (метод в РФ не зарегистрирован). О положительном результате свидетельствуют отечность, зуд и покраснение кожи.
  • Основной вариант тестирования замедленной от давления крапивницы — ношение груза определенного веса на плече с последующий оценкой результата в течение нескольких часов. О положительном результате свидетельствуют отечность, покраснение и жжение кожи. Результаты оценивают через 6–8 ч.Также существует метод диагностики с помощью дермографометра, однако методика в настоящее время в РФ не зарегистрирована.
  • Аквагенную крапивницу диагностируют с помощью накладывания влажного компресса комнатной температуры на кожу груди. Для положительного результата характерно появление мелких высыпаний, зуда кожи.
  • Алгоритм обследования при контактной крапивнице зависит от причинного фактора. Если развивается реакция при контакте с латексом, пищевыми продуктами, возможно определение специфических антител или проведение скарификационных/прик-тестов. Определенную сложность представляет обследование при подозрении на полиэтиленгликоль, парабены, различные кислоты. В этом случае необходимо применение патч-тестов, которые на территории РФ не зарегистрированы*.

*Более наглядно информация о провокационном тестировании представлена здесь



Подходы к терапии

Основа терапии первой ступени всех видов хронической крапивницы — антигистаминные препараты 2-го поколения в стандартной (1 табл) или эскалационной (2/4 табл) дозе.
В случае ХСК терапия АГЛС в терапевтической дозе неэффективна у 60% пациентов, на эскалацию до 2- или 4-кратной не отвечают еще 40%.
Вторая ступень терапии ХСК (при отсутствии эффекта АГЛС в течение 2–4 нед) — омализумаб в дозе 300 мг 1 раз/мес. При отсутствии контроля (в среднем у 30% пациентов) возможна эскалация дозы омализумаба до 600 мг или учащение кратности введения до 1 раз/14 сут. Это способствует достижению эффекта еще у 60%.
Если посредством лечения первой и второй ступени контроль над симптомами ХСК не достигнут в течение 6 мес, рекомендован переход на третью линию — циклоспорин 2-5 мг/кг совместно с АГЛС, однако его применение ограничено низким профилем безопасности (необходим динамический лабораторный контроль) и большим количеством побочных эффектов. Терапия ограничена 3-месячным курсом.
Для ХСК посредством ряда исследований выделен ряд маркеров-предикторов эффективности терапии.
Маркеры плохого ответа на АГЛС:
  • высокий уровень СРБ, Д-димера, АТ-ТПО
  • низкий уровень общего IgE, базофилов, эозинофилов
  • высокий балл UAS7


Предикторы недостаточного ответа/отсутствия ответа на омализумаб:
  • позитивный тест с аутосывороткой
  • низкий уровень общего IgE
Прогностические критерии хорошей эффективности циклоспорина:
  • низкий уровень общего IgE
  • высокий балл UAS7
Важнейшим аспектом терапии всех ХИК выступает модификация образа жизни, направленная на ограничение или исключение контакта со специфическим триггером.
Эффективность терапии стандартными и высокими дозами АГЛС при ХИК вариабельна ввиду различного ответа у разных типов. Несмотря на то, что эпидемиологические данные в этом отношении ограничены, имеющиеся в литературе заключения свидетельствуют, что лечение АГЛС эффективно у большей части пациентов с ХИК. Предикторы ответа на терапию при ХИК, к сожалению, пока не выделены.
Терапия омализумабом продемонстрировала хороший ответ у больных ХИК в проведенных проспективных, ретроспективных и многоцентровых исследованиях. В случае холодовой и дермографической крапивницы даже есть данные рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (интересно, что разницы между дозировками омализумаба 150 мг и 300 мг в исследовании не выявили). Однако, терапия омализумабом в настоящее время — off-label не только в РФ, но и во всем мире, и может быть применена официально только при одновременном наличии ХСК у пациента.
Третью ступень представляет циклоспорин, также, как и при ХСК, имея те же ограничения.

Nota Bene

Некоторые типы ХИК представляют серьезную опасность ввиду возможного развития реакций анафилаксии. В первую очередь это холодовая и холинергическая крапивница (по различным данным системные реакции наблюдают в среднем у 1/3 пациентов). При подозрении/анамнестические указания на анафилаксию необходимо назначать пациентам и обучать их самостоятельному введению эпинефрина (идеально в форме аутоинжектора) в дозе 0,3-0,5 мг в верхнюю треть бедра. При отсутствии эффекта в течение 5 мин введение нужно повторить.
Терапия ГКС не относится к базисной терапии всех видов хронической крапивницы. ГКС могут применяться при обострении симптомов крапивницы, развитии ангиоотеков, особенно жизнеугрожающей локализации (область головы, шеи) коротким курсом, не превышающем 7-10 сут как перорально, так и парентерально.
  • Zuberbier, T., Abdul Latiff, A. H., Abuzakouk, M., Aquilina, S. et all. (2022). The international EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria. Allergy, 77(3), 734–766.
  • Silpa-Archa N, Kulthanan K, Pinkaew S. Physical urticaria: prevalence, type and natural course in a tropical country. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011; 25:1194-9.
  • Siebenhaar F. et all. High-dose desloratadine decreases wheal volume and improves cold provocation thresholds compared with standard-dose treatment in patients with acquired cold urticaria: a randomized, placebo-controlled, crossover study. J Allergy Clin Immunol 2009;123:672-679.
  • Maurer M, Metz M, Brehler R, et al. Omalizumab treatment in patients with chronic inducible urticaria: a systematic review of published evidence. J Allergy Clin Immunol 2018;141:638-649.
  • He, Z-H, Qiu, S-C, Huang, Z-W, et al. Comparison between chronic spontaneous urticaria and chronic induced urticaria on the efficacy of omalizumab treatment: A systematic review and meta-analysis. Dermatologic Therapy. 2022;e15928.
  • Kolkhir P, Giménez-Arnau AM, Kulthanan K, Peter J, Metz M, Maurer M. Urticaria. Nat Rev Dis Primers. 2022 Sep 15;8(1):61.
  • Maurer M., Fluhr J., Khan D. How to Approach Chronic Inducible Urticaria/J Allergy ClinImmunolPract. 2018; 6 (4): 1119-30.
  • Федеральные клинические рекомендации. Крапивница. Москва: Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, Российское общество дерматовенерологов и косметологов, 2023. 97 с.
  • Curto-Barredo L, Archilla LR, Vives GR, Pujol RM, Giménez-Arnau AM. Clinical features of chronic spontaneous urticaria that predict disease prognosis and refractoriness to standard treatment. Acta Derm Venereol. 2018;98(7):641-7.
  • Maurer M, Giménez-Arnau A, Ensina LF, Chu CY, Jaumont X, Tassinari P. Chronic urticaria treatment patterns and changes in quality of life: AWARE study 2-year results. World Allergy Organ J. 2020 Sep 12;13(9)
  • Fok JS, Kolkhir P, Church MK, Maurer M. Predictors of treatment response in chronic spontaneous urticaria. Allergy. 2021;76(10):2965-2981.
  • Сердотецкова С.А., Данилычева И.В., Фомина Д.С., Мальцева Н.П. Хроническая индуцированная крапивница: классификация, современные аспекты диагностики и терапии// Российский Аллергологический Журнал. - 2023. - Т. 20. - №1. - C. 74-96.
  • Metz M, Altrichter S, Buttgereit T, et al. The Diagnostic Workup in Chronic Spontaneous Urticaria-What to Test and Why. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(6):2274-2283.
  • Abajian M., Schoepke N., Altrichter S., Zuberbier T. et all. Physical Urticarias and Cholinergic Urticaria//Immunol Allergy Clin N Am. 2014.(34)73–88.
  • Борзова Е.Ю. Диагностика хронических индуцированных крапивниц // Российский аллергологический журнал. 2019. Т. 16, № 2. Р. 5–13.
  • Maltseva N, Borzova E, Fomina D, Maurer M. et al. Cold urticaria - What we know and what we do not know. Allergy. 2021;76(4):1077-1094.